培训通知：申报受理最新要求及合规的资料撰写实战
培训通知：李永康药品研发质量管理体系
培训通知：MAH制度全面实施及企业应对策略
培训通知：版药典实施应用高级研修班
本文选自：《中国药品标准》杂志第21卷第3期作者：张鹏，申明睿，李浩，翟为民，倪龙，郝博，石上梅，杨昭鹏，兰奋，张伟通讯作者：石上梅，主任药师，国家药典委员会中药标准处药品应当符合国家药品标准，《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）是国家药品标准的重要组成部分与集大成者，是药品研制、生产（进口）、经营、使用和监督管理等相关单位均应遵循的法定技术标准。《中国药典》不仅是药品质量控制和保障公众健康的有效工具之一，同时对规范行业秩序、引导产业发展等方面都具有重要作用。
按照习总书记提出的关于药品监管工作“四个最严”要求以及《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》（以下简称《意见》）的精神，按照《中国药典年版编制大纲》（以下简称《大纲》）确立的工作目标和任务，完成了版药典（一部）的编制工作。
1标准的认知和理念发生深刻变化
随着科学技术及认知水平的发展，“标准”概念的定义也逐步发展，但其目的都是为了获得最佳秩序和共同效益[1]。因此，中药标准的发展在为监管服务的同时，也是中药产业健康发展与满足人们用药需求的重要保障之一。“最严谨的标准”要求标准设置的项目科学、限度合理，是以严谨的科学研究、严谨的标准工作与审议程序来实现的，是以标准的科学性、合理性、实用性与适用性来体现的。
1.1标准的安全性导向作用进一步加强
《意见》就“加强中药材质量控制”要求“严格农药、化肥、植物生长调节剂等使用管理，分区域、分品种完善中药材农药残留、重金属限量标准”，《大纲》“各部重点工作”中亦已在安全性方面进行了系统规划。
版药典修订了“药材与饮片检定通则”（四部），规定植物类药材及饮片禁用农药（33种禁用农药）不得检出，并在“农药残留量测定法”中新增第五法“药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定法”；修订“中药有害残留物限量制定指导原则”，新增第五项“中药中重金属及有害元素一致性限量指导值（植物类）”。
1.2标准的实用性与适用性进一步加强
《中国药典》年版稳步推进药典品种收载，进一步满足了国家基本药物目录和基本医疗保险目录品种的需求。针对目前中药标准中存在的问题，国家药典委员会从立项开始即广泛采纳社会各界意见和建议，以中医临床需求与质量标准问题为导向，以建立科学、可行的标准为目标开展制修订工作。在按规定的程序进行标准制修订工作外，还通过宣贯培训、企业交流、专家咨询、媒体引导等多种渠道加强沟通交流，促进各层面标准理念的融合，回应社会关切，推进药品标准工作的贯彻落实。
1.3标准的研究结果与产品实际进一步吻合
标准以科学研究与实践经验为基础，而对于本身疗效多依赖于实践经验的中药，目前科学研究尚难以全面揭示其作用机制，物质基础的现代研究还有待深入。因此，现阶段药材与饮片质量标准中用于日常检验的相关项目的制修订实际上可分为三个部分：基于本草考证与现代应用实际的来源规定（包括基原、部位、加工方式等）；基于来源正确的代表性样本“辨状论质[2]”的性状规定；基于“辨状论质”合格的代表性样品建立的以相关物质与结构为标的的鉴别特性（包括显微结构，物质的光谱特征、色谱属性，浸出物、水分、灰分等相关检查，指定成分含量等），这也是近二三十年来《中国药典》中药标准体系发展的客观趋势。植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂质量标准，则是各药味相关质控项目在制备过程转移规律的体现。而随着质量控制需求与标准项目设置相辅相成不断发展，《中国药典》中药质量标准成为一个整体的标准体系，其中设置的各项内容对中药的质量控制和保障临床用药安全有效均有其特有的目的与意义[3]。
同时，根据马克思主义认识论[4]“以科学的实践观为基础的能动的反映论”，基于科学研究之实践经验，标准制修订工作中，通过编制大纲、课题立项等发挥能动性，对中药标准的专属性、特征性提出更高的要求；而限于现阶段的认知水平与检测体系整体能力，对相关规律的科学研究无法一蹴而就。例如饮片炮制研究，决不能因为一时显示不出所用的实验指标的变化，就轻率地否定炮制的意义和作用[5]。由这些可控和不可控因素，共同决定了现阶段中药质量标准的水平，体现出标准是现阶段科学认知与实践经验的平衡。
2主要增修订内容和特点
《中国药典》年版一部共收载标准个，其中新增个，直接修订个，不再收载4个。主要在以下几个方面进行了增修订。
2.1全面提升安全性控制水平
如表1所示，在控制具潜在风险的外源性有害物质方面：完善“中药有害残留物限量制定指导原则”及相关方法；对于植物类药材及饮片，制订了33种禁用农药残留限量规定，建立了重金属及有害元素的指导限度；制订了易霉变中药材与饮片真菌毒素限量标准。
在控制内源性毒性成分方面，开展了中药中所含成分与肝肾毒性的毒-效关系研究，对于具有较高潜在风险的中药品种则不再收载。另外，还立项开展了乌头碱等毒性物质相关研究，为其限量标准的制定提供了毒理学（生物学）数据支撑。
表1植物类中药材安全性控制项目
Tab.1SafetycontrolitemsofplantChinesecrudedrugs
2.2进一步完善以中医临床为导向的中药质量控制技术体系
2.2.1来源表述规范化
中药几千年的临床应用实践积累了大量经验与智慧，重点体现在历代本草和文献上，结合本草考证，在不引起用药混乱的情况下，根据植物、动物、矿物分类学等领域中被广泛认可的研究成果，对部分品种来源项目中中文名称、拉丁学名等进行了规范化修订，如表2所示。
表2中药品种来源项目规范化修订
Tab.2StandardizedrevisionforthesourceitemsofChinesecrudedruges
2.2.2完善饮片质量标准体系，突出中医药特色
饮片是中医临床用药的主要方式之一，《中国药典》年版进一步完善了饮片质量标准体系。对于饮片炮制项为净制、切制的，经过对性状、鉴别、检查等项目的系统研究，逐步完善；对于经炮炙或其他处理后的饮片，在科学研究的基础上，进一步加强专属性质量控制，突出中药炮制“生熟异治”的传统特色。《全国中药饮片炮制规范》的编制工作也在稳步推进中。
例如：金银花金银花功能清热解毒，现代药理研究证明金银花中环烯醚萜苷类成分具有保肝利胆、抗炎镇痛、解热、抗病毒等作用，因此在新版药典标准中增加环烯醚萜苷类成分控制的特征图谱[7]项目。
酒女贞子根据酒女贞子炮制过程中特女贞苷转化为红景天苷的特点，将酒女贞子饮片标准中含量测定指标成分改为红景天苷，反映出所控制成分与炮制的相关性，体现中药特色。
熟地黄原标准中地黄、熟地黄均有毛蕊花糖苷的含量测定限度要求，但毛蕊花糖苷含量在地黄中仅为万分之二左右，且在炮制过程中极不稳定，易发生降解和转化。针对此问题，通过立项研究，并与国家评价性抽验工作相结合，以具有滋阴、补血及降血糖活性且含量较高、性质更稳定的地黄苷D[8]代替毛蕊花糖苷作为地黄和熟地黄的含量测定指标。
炒苦杏仁通过炒苦杏仁炮制机理的验证，发现炒苦杏仁是通过炒制产生苦杏仁苷异构化反应，炒后D-苦杏仁苷、L-苦杏仁苷总量虽与燀苦杏仁基本持平，但D-苦杏仁苷含量明显升高，L-苦杏仁苷下降，与临床报道D-苦杏仁苷作用强于L-苦杏仁苷相符合[9]。故将炒苦杏仁饮片标准中苦杏仁苷含量限度提高到与燀苦杏仁一致，即不得少于2.4%。
另外，依托相关立项研究，起草了“中药材品种收载指导原则”“增收中药饮片指导原则”等指导原则，相关内容拟收入再版的《国家药品标准工作手册》。
2.3以问题为导向提高标准的实用性与适用性
根据《大纲》中“提高中药标准应对质量问题的能力”的要求，针对存在问题的典型品种开展专项研究，解决相应标准中存在的问题。
2.3.1药材和饮片
例如：半夏通过调研，发现部分生产厂家在产地初加工过程将焦亚硫酸钠拌入半夏中，目的是提高半夏药材的浸出物。为保证半夏药材质量和安全性，通过收集未经伴有焦亚硫酸钠的97批样品开展研究，修订了浸出物的限度。《中国药典》年版中半夏以琥珀酸计算总酸含量，测定方法为电位滴定法，但该方法滴定终点判定难度大，导致滴定结果误差较大，专属性不强。通过研究发现，半夏所含有机酸以草酸为主，琥珀酸不足总有机酸含量的10%，琥珀酸不能够代表总有机酸的含量，且半夏经硫磺熏蒸后总有机酸的含量（电位滴定法测定）升高，存在产地加工通过硫熏提高总有机酸含量的现象。这些成分与半夏的质量和疗效相关性不强，有机酸是否有必要作为半夏的质量控制指标，还有待商榷。故经专家审议，删去了总酸的含量测定项目。清半夏由半夏药材加工而来，一并进行了相应的修订。
广陈皮针对广陈皮按原标准含量测定项目（含橙皮苷不得少于3.5%）难以达标问题，经系统研究审议，拟对广陈皮单独制定含量限度要求（含橙皮苷不得少于2.0%；含川陈皮素和橘皮素的总量，不得少于0.42%）。
淫羊藿针对相关单位反映的淫羊藿含量问题，通过大量的产地调研和文献档案查阅，在充分收集样品、科学研究、专家论证基础上，恢复饮片炮制需“摘取叶片”使用的规定（即《中国药典》年版的炮制要求），并根据不同植物来源制订了不同的含量限度。
连翘对于“青翘”与“老翘”的问题，通过本草考证说明二者在本草中均有记载和使用，不存在孰优孰劣的表述，根据代表性样本的研究结果，就相同的含量测定指标分别制订了不同的限度要求。
2.3.2植物油脂和提取物
丹参总酚酸提取物针对丹参总酚酸提取物标准中含量测定规定最低限度值仅为5.0%，将此品种名称改为“丹参水提物（丹参总酚酸提取物）”。
银杏叶提取物采用中药指纹图谱等技术手段从整体上评价中药质量。针对银杏叶提取物不同批次间的质量差异，分别建立了HPLC和UPLC指纹图谱方法，以“供试品指纹图谱中应呈现17个与对照提取物指纹图谱相对应的色谱峰，其中6号峰与参照物峰保留时间相对应；全峰匹配，按中药色谱指纹图谱相似度评价系统计算供试品指纹图谱与对照提取物指纹图谱的相似度，应不低于0.90”的要求来控制银杏叶提取物的质量。
2.3.3中成药
相对于中药材与饮片，中成药生产链长、风险点多[10],中药材与饮片本身就是一个含有多种成分的复杂体系，而由其组成的中成药则更为复杂。这在客观上决定了中成药质量标准必须抓住主要矛盾，兼顾次要矛盾：重点
本文编辑：佚名
转载请注明出地址 http://www.nvzhenzia.com/nzzgx/6451.html
